围术期儿童阿片类药物使用的问题与建议

接受手术治疗的儿科患者年龄越来越小、手术难度越来越大，针对这部分患儿，围术期如何合理使用阿片类药物？阿片类药物如何用、用多少、如何评估、如何监测？面对这些问题，儿科专业的麻醉科医师缺乏充足的经验。

年，美国儿科麻醉学会（TheSocietyforPediatricAnesthesia）在PaediatrAnaesth刊登“围术期儿童阿片类药物应用建议”一文，专家组依据现有证据强度对建议进行分级；并且给临床实践中缺乏证据的问题提供了建议。

专家建议的证据强度基于美国麻醉医师协会（ASA）的循证实践指南分级为：A级：基于符合最高调查和报告标准的前瞻性、随机试验或药代动力学和药效动力学试验；B级：基于前瞻性、观察性数据或恰当进行回顾性分析，同时考虑适当的混杂因素的影响；C级：基于案例报告、案例系统或专家共识。“围术期儿童阿片类药物应用建议”共包含36项建议，其中7项为A级、18项B级、11项C级。

在本文中，李军教授着重对A级和B级建议进行梳理，希望给青年麻醉科医师合理使用阿片类药物提供一些启发。

年龄相关的阿片类药物药代动力学和药效动力学

探讨年龄相关的阿片类药物药代动力学和药效动力学问题，应重点考虑三方面内容：阿片类药物药代动力学和药效动力学随年龄变化而变化的证据、根据年龄调整阿片类药物的剂量、年龄对阿片类药物引起呼吸抑制的影响。不同患儿对阿片类药物的敏感性存在个体差异，阿片类药物带来强效镇痛的同时均有不同程度的呼吸抑制副作用。

吗啡

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循证医学证据

新生儿（出生0～28天）和非常小婴儿的药代动力学参数变化最大；新生儿药物分布容积大，蛋白结合减少，导致阿片类药物的游离部分增加；新生儿肾小球滤过率（GFR）和肝酶发育相对不成熟，导致吗啡清除率下降，仅为大龄儿童和成人的1/5~1/10。以吗啡为例，胎龄24周新生儿吗啡清除率为3.2L/h/70kg，足月时升至19L/h/70kg，6~12个月时增加到80L/h/70kg，儿童主要通过葡萄糖醛酸化增加吗啡清除率。临床医生如果不考虑年龄单纯依据公斤体重计算吗啡用量，可能导致药物蓄积，而且相比健康儿童，危重新生儿及接受心脏手术的患儿吗啡清除率下降。

依据吗啡的药代动力学特点，其临床应用特点可以归纳为：①儿童吗啡的药物游离率高达80%，成人仅为65%，因此表现为吗啡的药效较强；②较低的吗啡清除率，要求这个年龄组有更长的给药间隔（＞4～6小时）；③在典型的GFR降低的前提下，吗啡作用增强；④初级代谢产物吗啡-6-葡萄糖腺苷具有比吗啡更强的镇痛和呼吸抑制作用。新生儿使用吗啡需要引起足够的重视。

专家建议

所有儿科患者，尤其是需要显著改变剂量和给药间隔的新生儿，都使用经验证、年龄调整的吗啡给药方案（证据等级：A级）。

其他阿片类药物

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循证医学证据

芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼在婴儿和大龄儿童中的清除速度快于新生儿；瑞芬太尼的表观分布容积、清除率在新生儿中最高，随着年龄增长而降低，瑞芬太尼的最大血药浓度（Cmax）有着相反的趋势，随着年龄增长而升高，但是瑞芬太尼的半衰期在所有年龄组中都相似。

美沙酮：用于儿童阿片类药物长期输注停药后预防戒断反应、治疗失败或出现不可耐受的其他副作用时提供镇痛。一项在麻醉后恢复室（PACU）中比较美沙酮与吗啡的前瞻性、随机、盲法研究发现，接受美沙酮的患儿在PACU后36小时内疼痛评分较低，需要的补充药物较少；另一项调查评估了婴儿和儿童中美沙酮药代动力学的累积数据，发现没有证据表明清除率会随着年龄的增长而改变。

专家建议

大多数合成阿片类药物剂量应在新生儿出生后的前2～4周内减少（对于早产儿，至少在胎龄44周）；瑞芬太尼的有效半衰期与较大儿童和成人相似，无需调整；关于美沙酮资料很少，但在所有年龄段都有类似的药代动力学（证据等级：B级）。

儿童应用阿片类药物的副作用

呼吸抑制

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循证医学证据

Lynn等人评估了心脏手术后接受吗啡治疗的30名新生儿的呼吸抑制表现后发现，在相似吗啡浓度下，未观察到年龄之间的差异；Olkkola等人在大型手术后接受吗啡治疗的患儿（出生后11天～7岁）中发现，年龄最小和年龄最大的患儿之间吗啡的呼吸抑制作用没有差异；Gill等人在对15例阿片类药物相关呼吸抑制患儿的病例回顾分析中发现，年龄＜1岁是阿片类药物相关呼吸抑制的一个独立危险因素。

专家建议

足月婴儿（3个月以上）在相同阿片类药物血药浓度下，与年龄较大的儿童和成人相似，不会因阿片类药物而增加呼吸抑制的风险；3个月以下婴儿开始服用阿片类药物时，患儿应处于严密监控的环境中如PACU、重症监护病房（ICU）、重症新生儿监护病房（NICU，证据等级：B级）。

瘙痒

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纳洛酮

阿片类药物引起的瘙痒是一个普遍问题，静脉注射吗啡后的瘙痒发生率在2%～10%之间，其机制与中枢μ2受体活性、组胺和肥大细胞介质释放相关。Monitto等人于年发表在AnesthesiaAnalgesia的随机对照研究表明，纳洛酮1μg/（kg?h）可有效治疗90%以上的瘙痒，而不会逆转镇痛或增加所需的吗啡剂量；Maxwell等人针对术后患者自控镇痛（PCA）患儿进行的随机对照试验则表明，低剂量纳洛酮组［0.25μg/（kg?h）］患儿的瘙痒发生率少于安慰剂组，且疼痛控制质量未受到影响。

专家建议

纳洛酮输注有助于治疗并预防阿片类药物引起的瘙痒（证据等级：A级）。

纳布啡

一项于年发表在CanJAnaesth的研究共纳入例7岁以上PCA治疗的患儿，研究结果表明，给予50μg/kg纳布啡没有益处；Jannuzzi等人对10项成人相关研究进行荟萃分析，纳布啡对治疗阿片类药物引起的瘙痒总体有益处。

专家建议

尽管目前的有效性证据尚具矛盾，本专家建议仍然支持使用纳布啡（证据等级：C级）。

呕吐

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循证医学证据

对恶心呕吐高发的术种如扁桃体切除术和斜视校正术，围术期使用阿片类药物会增加术后恶心呕吐的发生率。相对阿片类药物，使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）可显著改善恶心呕吐发生率。透皮东莨菪碱、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂能减少PCA阿片类药物镇痛时的恶心呕吐发生率。一项于年发表在PediatrAnesthesia、针对PCA患儿的随机对照试验表明，与安慰剂相比，纳洛酮0.25μg/（kg?h）输注可以减少恶心呕吐发生；一项涉及59例儿童的剂量发现研究表明，当纳洛酮输注速率≥1μg/（kg?h）时，与低输注速率相比，恶心发生率显著降低，但可能产生镇痛逆转或增加阿片类药物用量。

专家建议

应尽可能减少使用阿片类药物，以减少恶心和呕吐的发生率；应考虑将纳洛酮输注用于静脉阿片类药物治疗，以预防或治疗恶心呕吐；在静脉阿片类药物治疗时，使用常用止吐药来合理治疗或预防恶心呕吐。首选非镇静药物（证据等级：A级）。

肠梗阻

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专家建议

肠蠕动减慢是阿片类药物常见并发症，可引起便秘或肠梗阻，导致严重并发症和出院延迟。甲基纳曲酮可改善婴幼儿术后阿片样物质引起的肠梗阻（证据等级：B级）。

拟进行大型手术的慢性疼痛

患儿的阿片类药物治疗

药物依赖或耐受

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许多外科手术患儿多次接受手术治疗，可能存在慢性疼痛病史；正在接受长效或部分激动剂阿片类药物治疗的慢性疼痛患儿，可能会对阿片类药物产生药物依赖或药物耐受。药物依赖是指药物结合和受体介导的活动引起的生理反应变化，突然停药可能导致阿片类药物戒断综合征；药物成瘾表现为强迫地要连续或定期使用药物，成瘾必然依赖，依赖不一定成瘾；药物耐受是指长期接触药物后发生的药理反应，剂量-反应曲线发生变化，需要增加药量以保持相同的药理学效果。

循证医学证据

一项于年发表在PediatrAnesthesia的观察性研究表明，曾在重症监护病房（ICU）接受过阿片类药物输注的患儿，如果已经成功撤离药物，则围术期阿片类药物需求不会增加。

专家建议

从术前给药开始，维持基线阿片类药物剂量，术后急性疼痛需求量因受体下调的影响，可能需要增加至初始剂量的三至十倍（证据等级：C级）。在儿童患者中使用多模式疼痛治疗（区域阻滞、非甾体类抗炎药、α2受体激动剂、氯胺酮、非药物治疗等）可以减少剧烈疼痛的发作（证据等级：C级）。

慢性疼痛

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专家建议

建议长期接受阿片类药物治疗的慢性疼痛患儿应监测是否存在过度镇静，并应在专业医生建议下采用明确的阿片类药物戒断计划后出院，并定期随访；建议如接受阿片类药物治疗在慢性疼痛患儿接受的手术与潜在疼痛源无关，则仍以术前药物继续治疗（证据等级：C级）。

上述建议基于成人数据的推算和专家共识，缺乏对慢性疼痛患儿阿片类药物治疗的建议，因此证据等级较低。

中枢敏化

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纤维肌痛、多次手术史、癌症患儿易发生中枢敏化，这部分患儿为数不多，其特点是对疼痛或非疼痛性刺激的敏感性增加。

专家建议

对于中枢敏化患儿的疼痛管理策略应类似于慢性阿片类药物镇痛的患儿（尽可能使用非阿片类镇痛技术），应在疼痛科医生参与下，确保在合理时间范围内合理使用和停用药物（证据等级：C级）。

疼痛和镇痛效果评估

在临床工作中，如何评估疼痛强度？是否有观察疼痛行为、评估治疗反应、术后恢复和功能的证据？这也是围术期儿童阿片类药物使用中的一个重要问题。

疼痛的自我评估

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循证医学证据

Stapelkamp等人于年发表在IntJEvidBasedHealth，以及Tomlinson等人于年发表在Pediatrics的研究表明，4岁及以上儿童能可靠地使用自我评估工具描述或评估疼痛强度，而＜8岁的儿童难以区分感觉疼痛（如切口痛、痛苦或恐惧等的影响），而且常常表现出评分偏差；Vervoort等人则观察到4到8岁儿童间的疼痛评分差异较大。

系统评价和共识专家组已经确定了部分疼痛自我评估的措施，这些措施被认为是在手术过程中、手术后和临床镇痛试验中测量疼痛强度的良好方法，这些措施包括且不仅限于：数字评分量表（NRS）、面部修订疼痛量表（FRPS）、颜色模拟量表。

专家建议

定期疼痛评估应作为接受阿片类药物治疗的儿童围手术期护理/治疗的一部分，这些评估应采用经过验证的措施，疼痛评估应考虑儿童特殊的心理状态和手术范围（证据等级：B级）。

行为评估

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循证

医学

证据

行为观察工具能可靠地用于记录无法自我评估的儿童的疼痛行为，包括4岁及以下儿童、婴儿、新生儿，中重度认知功能障碍的儿童或青少年也应采取行为观察工具。与行为和姿势相关的量表有FLACC量表（表1）、CHEOPS量表；CRIES量表（表2）则属于综合行为/生理参数量表。

表1FLACC量表

表2CRIES量表

专家建议

行为评估可用于评估儿童疼痛相关的痛苦，对不能自我评估的儿童，使用止痛药应考虑到情况因素，如疼痛源、观察疼痛评分和其他潜在的疼痛源，而不是任意选择疼痛评分界值（证据等级：B级）。

疼痛的评估

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首先，镇痛药的观察和临床试验数据表明，自我评估和行为观察中的疼痛强度评分能敏感地反映疼痛缓解程度，但是评分仍然存在广泛的变异性和不一致性。因此当无法通过行为测量评估疼痛时（如患儿处于镇静状态下），应使用生理参数来评估儿童的伤害性反映。

其次，尽管急性疼痛损伤可引起心率、血压等生命体征参数的变化，但是变化呈现非特异性且敏感性差，在近期发表的研究中观察到，在儿童样本中高频心率变异性［镇痛伤害指数（ANI）］与FLACC量表评分之间的相关性。基于副交感张力的客观、生理、疼痛指标可能对不能自我报告疼痛的患儿更有用。

专家建议

做出治疗决定时，应考虑和（或）排除其他潜在的原因（如情绪、精神疾病、低血容量、发热、高碳酸血症）；疼痛评分的变化与其他言语/行为指标相结合，以作为疼痛缓解和镇痛反应（如副作用）的指标（证据等级：B级）。

围术期使用

阿片类药物患儿的监测

患儿监测

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对于新生儿（呼吸机制不成熟，药物代谢和清除较慢），合并脑瘫（气道肌肉协调不良，分泌物增加）、神经肌肉疾病（呼吸肌肉和气道肌肉无力）、认知障碍（对疼痛、镇静、意识水平评估困难）、睡眠呼吸暂停综合征或睡眠呼吸暂停低通气综合征的患儿，接受多种药物治疗、PCA剂量增加或PCA的基础输注率增加、初次使用阿片类药物（尤其是术后第一晚使用）、吸氧治疗［吸氧可能影响夜间脉搏血氧饱和度（SpO2）监测的敏感性和响应时间］、接受阿片类药物治疗的患儿，都应重点加强监测。Brown等人观察了20例睡眠呼吸暂停综合征患儿后发现，SpO2＜85%患儿的风险增加，且术后对吗啡呼吸抑制的敏感性更高，仅需要更低的吗啡总剂量就可以控制疼痛，而且围术期应进行额外的监测。

专家建议

接受初始静脉阿片类药物的儿童应在第一个24小时内使用SpO2监测仪等生理监测，除非患儿清醒并积极观察；吸氧或有呼吸抑制危险因素的患儿应考虑持续监测呼吸频率和心电图。当患儿处于警觉、清醒和（或）活动状态时，可停止生理监测（证据等级：C级）。睡眠呼吸暂停综合征、肥胖、夜间反复出现SpO2下降的患儿，阿片类药物引起呼吸抑制的风险较高，阿片类药物剂量应基于理想体重或瘦体重，如针对睡眠呼吸暂停综合征患儿，阿片类药物剂量应减少50%～67%，围术期应用阿片类药物时需要延长呼吸监测时间（证据等级：B级）。

镇静水平监测

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专家建议

过度镇静可能与阿片类药物引起的呼吸抑制相关，而且在大多数患儿中，阿片类药物相关死亡/神经系统损伤之前都存在镇静作用。相较Ramsey量表或密歇根大学镇静量表（UMSS）等常规量表，POSS评分更适用于阿片类药物使用者的镇静评估（证据等级：C级）。

患者自控镇痛（PCA）

与其他给药方式比较，阿片类药物是否更适合PCA给药途径？

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循证医学证据

Ward等人发现，通过VAS评价的PCA，使得疼痛控制得到改善、患者满意度得到提高；Berde等人则发现，与肌肉注射吗啡组相比，PCA吗啡组患儿未发生明显的不良反应，且肌肉注射吗啡组患儿的镇静水平更高。

专家建议

对于围术期疼痛控制，阿片类药物PCA优于肌肉注射，不建议将肌肉注射阿片类药物作为主要疼痛控制手段（证据等级：B级）；与阿片类药物间断静脉镇痛相比，PCA给药途径的安全性、有效性、患者满意度更高（证据等级：B级）。

虽然上述建议的证据强度都是B级，但主要依托成人数据。

什么是用于PCA治疗的

最佳阿片类药物？

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专家建议

部分证据表明，儿童PCA时持续输注阿片类药物在整体镇痛、睡眠模式或不良事件方面存在差异。基础输液的使用应根据临床情况、疼痛严重程度、危险因素进行个体化治疗（证据等级：B级）。没有足够证据推荐使用特定的阿片类药物PCA代替另一种阿片类药物来控制术后疼痛。由于可能引起癫痫发作的有毒代谢物（去甲培啶）积聚的风险，专家小组不建议使用哌替啶（证据等级：B级）。

即没有定论何种药物是PCA治疗的最佳阿片类药物。

使用护士自控镇痛（NCA）

或父母控制镇痛的证据是什么？

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许多患儿由于发育或身体原因无法自我使用PCA泵，需护士或监护人帮助，则必须经过专业的培训和指导。

专家建议

NCA和父母控制镇痛的安全性和有效性与标准PCA治疗相似。这些方法必须在经过适当培训和监督机构的认可程序中应用（证据等级：B级）。

阿片类药物PCA治疗时

应添加哪些辅助药物？

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大量研究结果表明，酮咯酸加入PCA泵中可以减少吗啡用量，降低疼痛评分且不增加副作用。针对年龄在2～16岁的患儿单剂量使用的安全性和有效性已得到证实，但是2岁以下患儿使用的安全性和有效性还未确定。

专家建议

强烈建议将酮咯酸作为PCA辅助用药以控制患儿围术期疼痛（证据等级：A级）。在儿童围术期疼痛控制中对乙酰氨基酚的使用应被视为PCA的一种辅助手段（证据等级：A级）。

儿童门诊手术后

阿片类药物的使用建议

不敢用、用过量、量不足都是儿童门诊手术后阿片类药物使用的现存问题。可待因与阿片受体的亲和力较低，其镇痛作用主要源于代谢物吗啡。

专家建议

儿童应避免使用可待因作为术后镇痛药，尤其是存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）或睡眠呼吸紊乱的患儿（证据等级：A级）。

曲马多是酶复合物CYP3A4，与可待因相同，可能存在CYP2D6超快代谢者，从而导致呼吸暂停。

专家建议

不要将曲马多用于12岁以下患儿和OSAS患儿（证据等级：B级）。

年、年美国食品药物监督管理局（FDA）首次对曲马多发出黑框警告，建议在18岁以下扁桃体切除术后的儿童、年龄＜12岁或12～18岁之间肥胖、OSAS或肺部疾病的青少年中限制使用。

编者表示上述建议中有许多缺乏足够的证据来得出可靠、基于证据的结论。希望参与小儿疼痛管理的研究人员将利用一些讨论和结论将作为将来临床试验和结果分析的指导。专家小组将每两年更新一次，并通过SPA网站（