儿童经皮非隧道式中心静脉导管静脉血栓形成

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上海儿童医学中心

小爱说儿童静脉血栓往往与留置中心静脉导管有关。作者研究发现儿童放置经皮非隧道式中心静脉导管后，相关的静脉血栓发生率高达30％，但大多数患儿无症状并且不发生栓塞。中心静脉导管相关静脉血栓的危险因素包括男孩、颈内静脉穿刺置管以及使用多腔中心静脉导管

小儿通常难以获得比较可靠的静脉通路。在急症儿童患者或小儿外科手术的麻醉管理时，使用经皮非隧道式临时中心静脉导管（centralvenouscatheter，CVC）通常是重要的一步。尽管CVCs的使用是必要的，但它也是儿童静脉血栓的重要危险因素，对CVC引起静脉血栓的临床问题的认识也逐渐深入。儿科CVC相关的静脉血栓发生率差异很大，在不同的研究报道中介于4%～50%。大部分CVC相关的静脉血栓没有症状，是否采用前瞻性研究还是从有症状的静脉血栓的回顾性资料中提取数据，是解释上述差异的主要因素。为了获得中心静脉导管相关静脉血栓的真实发生率和危险因素的可靠数据，有必要进行前瞻性研究。

CVC相关静脉血栓的潜在影响因素包含：所使用CVC的类型，研究人群和诊断方法。除了经皮非隧道式CVC，其他类型的CVC包括隧道式CVC，经外周静脉置入的中心静脉导管（peripherallyinsertedcentralcatheter，PICC）和植入式静脉输液港。尽管数据有限且存在一些争议，但是不同类型的CVC有不同的特点和适应症，并且不同类型CVC相关静脉血栓的风险似乎也不同。既往对经皮非隧道式CVC的研究主要专注于可能导致静脉血栓风险增加的特定患者人群，而缺乏一般儿童患者的资料。

经皮非隧道CVC通常是急症患儿可靠血管通路的唯一选择。目前尚无预防儿童CVC相关静脉血栓的询证药理学策略。为了制定CVC相关静脉血栓的预防策略，需要认识更多潜在的可改变的危险因素。本研究目的在于前瞻性地确定一般儿科人群经皮非隧道式中心静脉导管相关静脉血栓的发生率，以及此类人群CVC相关静脉血栓发生的危险因素。

方法这项前瞻性观察队列研究是在斯德哥尔医院的小儿围手术医学和重症医学科进行的，该院是一家三级综合小儿危重症诊疗中心。该研究得到斯德哥尔摩地区伦理审查委员会的批准（参考号/-31/1），并在澳大利亚新西兰临床实验注册中心注册（实验号：ACTRN05）。研究得到父母和孩子（当可能时）的知情同意。自年4月至年6月纳入患者，由于缺乏超声设备，在年7月至8月暂停了6周。所有年龄18岁，体重≥克，并接受经皮非隧道式CVC的患者均符合入组条件。排除标准包括：穿刺静脉已经存在静脉血栓，濒死状态或者死亡不可避免，以及在体外膜肺氧合治疗部门放置CVC（由于难以获得穿刺置管数据）。CVC穿刺常规使用Seldinger技术在无菌条件下实施，几乎所有病例都采用超声实时引导。如临床情况许可，在穿刺前用超声（ultrasonography，US）测量预期穿刺部位的静脉直径。在患者仰卧位时完成操作，同时避免静脉受压。CVC/静脉直径比定义为CVC导管的外径和预期穿刺部位的静脉直径之比。CVC的型号，长度和穿刺部位选择由临床医师自行决定。CVC直径（毫米）从制造商处获得。随访患者发生CVC异常或CVC相关静脉血栓时的临床症状和体征。使用标准化报告表格，预先收集有关患者人口统计学资料和CVC特征性数据。收集的CVC数据包括穿刺置管部位，CVC的型号和置入深度，穿刺过程中的并发症，CVC放置时间，使用异常情况和CVC相关的感染。困难CVC定义为需要两次以上穿刺。CVC异常定义为：无法输液或回抽血液，需要进行局部溶栓治疗或拔除CVC。何时拔除CVC由患者的主治医师独立决定。结果测定CVC相关静脉血栓发生率是主要的结局指标。在拔除导管或临床团队怀疑存在CVC相关静脉血栓时，彩色多普勒加压超声可用于诊断。超声科医师（专业技术人员）或儿科放射科医生进行超声检查，使用5-12MHz的线性阵列血管换能器，宽度为6-8cm。在绝大部分患者中，使用了美国设备SiemensAcusonS，而少数患者则使用了PhilipsEPIQ7实施检查。静脉血栓的诊断基于先前描述的直接和间接体征。CVC相关静脉血栓进一步定义为闭塞性或非闭塞性，以及有症状或无症状。有症状的静脉血栓定义为肢体肿胀、疼痛、皮肤颜色改变或红斑、腔静脉综合征或可见侧支静脉。为了分析形成较大静脉血栓栓子的危险因素，将有症状、闭塞或两者兼有组（SO组）与无症状、非闭塞组（ANO组）进行比较。当诊断出CVC相关静脉血栓时，管理策略和后续计划由患者的临床诊疗团队决定。记录CVC相关静脉血栓患者的抗凝治疗类型和持续时间，以及治疗效果和随访时间。为了研究CVC相关静脉血栓潜在的负面影响，记录患者的机械通气时间，儿科重症监护病房（paediatricintensivecareunit，PICU）住院时间和总住院时间。统计分析采用D’AgostinoePearson总体正态分布检验评估数据的正态性，数据以中位数(四分位间距[IQR])表示。ManneWhitneyU检验用于非参数数据的组间比较。采用双侧Fisher’s精确检验比较二分类变量。双侧P0.05认为有统计学意义。使用GraphPadPrism6（GraphPadSoftware，Inc.，LaJolla,CA,USA）进行统计学分析。使用软件NCSS（NCSSLLC，Kaysville，UT，USA）进行单变量logistic回归分析，然后通过逐步向后多变量logistic回归分析得出静脉血栓的预测因素。多变量分析仅纳入单变量分析中P0.2的协变量，且变异度减少3.84（相当于P=0.05）对于纳入最终预测模型中是必要的。根据补充表S1，通过方差/协方差矩阵确定每种预测变量组合的静脉血栓预测风险和95％置信区间。基于我们的数据是从Poisson分布中得出的单个观察值的假设，构建每天CVC静脉血栓发生率的置信区间。

结果

研究期间，医院小儿麻醉和重症监护室有例经皮CVC病例。其中，例（83.7％）纳入研究（图1）。41例CVC失访，最常见的原因是缺乏超声检查资料（n=26），其余的例CVC病例按照研究方案实施了超声检查（图1）。

图1研究对象纳入或排除流程图

队列特征

中位年龄和体重分别为2.7（0.2～7.8）岁和11.4（4.8～25.5）kg（表1）。总体上，女孩占40.8％（表1）。54.5％的患者需要PICU护理，其中24.6％的患者接受机械通气（表1）。整体住院死亡率很低，为1.4％。大部分CVC放置于颈内静脉（n=，52.6％），其他89例（42.2％），9例（4.3％）和2例（0.9％）分别放置在股静脉，锁骨下和颈外静脉（表2）。35.1％的患者使用单腔CVC，64.9％的患者使用多腔CVC。在穿刺前，测量了例患者的静脉直径（75.4％）。CVC留置天数的中位数为8（5～13）天，24.4％的患者发生CVC异常。

表1所有放置经皮中心静脉导管的儿科患者资料（n=）。采用Manne-WhitneyU检验得到*P值。采用Fisher确切检验得到?P值。CVC，中心静脉导管；VT，静脉血栓；IQR，四分位间距；PICU，儿科重症监护病房；LOS，住院时间。

CVC相关静脉血栓的风险因素和结果测量

在研究期间，64例患者发生CVC相关静脉血栓（30.3％），相当于每天CVC发生29.6例（CI22.5-36.9）。其中，颈内静脉发生45例（70.3％），股静脉发生19例（29.7％）（表2）。放置超过一个管腔的CVC患者更容易出现静脉血栓（P=0.），CVC放置在上半身较下半身更容易出现静脉血栓（P=0.）（表2）。败血症（P=0.），创伤（P=1.）或癌症（P=0.）不会显著改变静脉血栓发生的风险，放置CVC期间使用抗凝药物（P=0.）也无显著影响（表格1）。在测量静脉直径的患者（n=）中，CVC/静脉直径比值1/3（P≤0.）者不会增加静脉血栓的风险。静脉血栓组和无静脉血栓组之间，在CVC直径（mm）（P=0.），CVC异常的发生率（P=0.）或CVC相关感染（P=0.）方面，均无显著差异（表2）。

表2所有经皮中心静脉置管儿科人群（n=）的中心静脉导管资料。采用Fisher确切检验获得*P值。Fisher确切检验用于比较分别在上半身或下半身穿刺置管。采用Manne-WhitneyU检验得到?P值。CVC，中心静脉导管；VT，静脉血栓；Fr，导管单位；IQR，四分位间距。

由于总体死亡率较低，因此无法评估这两组之间这方面的差异。CVC相关静脉血栓不增加PICU滞留或机械通气的风险（表1）。两组的PICU滞留时间，机械通气和住院时间相似（表1）。

表3单因素Logistic回归分析儿童（n=）发生中心静脉导管相关静脉血栓的预测因素。OR，优势比；CI，置信区间；CVC，中心静脉导管；PICU，儿科重症监护病房。

CVC相关静脉血栓危险因素的回归分析

在回归分析中，将放置在上半身的CVC（颈内静脉，锁骨下静脉，颈外静脉）与下半身的CVC（股静脉）进行了比较。在单因素分析中，超过一个管腔的CVC（P0.）和放置在上半身的CVC（P=0.）与CVC相关性静脉血栓的发生显著相关（表3）。上述变量与性别，CVC异常和癌症诊断均纳入到最终的多变量分析中。在多变量分析中，超过一个管腔（P=0.），上半身放置CVC（P=0.）和男性（P=0.），与CVC相关静脉血栓的发生显著相关，是独立危险因素（表4）。如果三种危险因素同时存在，CVC相关静脉血栓的预测概率从没有危险因素的23.0％增加到50.2％（表5）。

表4向后逐步多因素logistic回归分析儿童中心静脉导管相关静脉血栓形成的预测因素(n=)。在多因素分析中只纳入单因素分析中P值0.2的变量。静脉血栓形成是多因素分析中的因变量。OR，优势比；CI，置信区间；CVC，中心静脉导管。

表5根据表4所示的模型预测8个不同风险组发生中心静脉导管相关血栓的概率。CVC，中心静脉导管；VT，静脉血栓。

CVC相关静脉血栓的特征和结局

CVC相关静脉血栓进一步分为ANO组（n=49，76.6％）或SO组（n=15，23.4％）。4例无症状静脉血栓但有栓塞。当CVC放置在股静脉（P0.），年龄更小（P0.），入住PICU（P0.），机械通气（P=0.）和CVC/静脉直径比值1/3（P=0.）（表6）时，SO组的静脉血栓更加常见。两组在性别（P≤1.），管腔数目（P≤0.），CVC异常（P≤0.）或CVC放置时间（P≤0.）的比较无显著差异（表6）。与ANO组相比，SO组患者的住院天数（P=0.）和PICU滞留天数（P=0.）显著延长（表6）。

表6儿科中心静脉导管相关VT的特点，n=64。采用Manne-WhitneyU检验获得*P值。采用Fisher确切检验得到?P值。VT，静脉血栓；ANO，无症状和非栓塞；SO，有症状，栓塞，或两者兼而有之；IQR，四分位间距；CVC，中心静脉导管；PICU，儿科重症监护病房；LOS，住院时间。

45.3％的静脉血栓患者接受了抗凝治疗。与ANO组相比，SO组接受抗凝治疗的可能性明显增加（93.3％VS30.6％，P0.）（表6）。在接受治疗的患者中，SO组抗凝治疗的中位数时间为37（IQR15～83）天，而ANO组为20.5（IQR8～63）天，但两者差异无统计学意义（P=0.）（表6）。低分子量肝素是治疗的主要药物。SO组中有2例患者起初接受了普通肝素治疗，还有1例仍在接受长期华法林治疗。静脉血栓患者未见肺栓塞或反常性栓塞。

与ANO组相比，SO组患者的随访时间更长，ANO组中的8例患者（16％）不需要任何随访。随访结束时，76.4％的病例静脉血栓完全消退，SO和ANO组之间比较无显著差异（64.3％VS80.5％，P=0.）。

讨论我们的研究结果表明，随机儿科患者人群中，近1/3的患者可发生CVC相关静脉血栓。但是，大多数静脉血栓没有症状，未发生栓塞，仅7.1％的CVC发生有症状或栓塞性静脉血栓。此外，发生无症状的CVC相关静脉血栓与有症状、静脉栓塞或两者兼有的CVC相关静脉血栓的危险因素不同。　　既往的经皮非隧道式CVC研究表明，CVC相关静脉血栓发生率在15％至28％之间。尽管这些研究主要针对被认为静脉血栓风险增加的患者群体，但在我们的研究中，CVC相关静脉血栓更为常见。这可能表明在非隧道CVC相关静脉血栓的形成中，与导管相关的危险因素很重要。多因素分析中，CVC相关静脉血栓发生的独立危险因素是管腔数量，CVC穿刺部位和男性。静脉血栓的风险随管腔数量的增加而增加，这一现象与以前的研究一致。这一发现可能的解释是多腔导管的导管尺寸增加。但是，我们的数据不支持这一点，在单变量分析中，CVC/静脉直径比值0.33与静脉血栓无关。本研究人群以青春期前儿童为主，男孩静脉血栓风险增加的潜在原因尚不清楚。上半身留置CVC检测到的所有静脉血栓都位于颈内静脉，这表明与股静脉相比，颈内静脉CVC相关静脉血栓的整体风险增加。但是，发生在颈内静脉的CVC相关静脉血栓更可能是非栓塞性和无症状的，而股静脉静脉血栓更有可能是SO。这些结果与以前的数据一致，大多数有症状的CVC相关静脉血栓发生于股静脉。此外，与我们的发现一致的是，一项针对PICU患者的研究发现，无症状的CVC相关静脉血栓在导管置入颈内静脉时发生频率更高。Male及其同事发现，通过静脉造影筛查，与颈内静脉相比，股静脉或锁骨下静脉的静脉血栓风险增加，但因为颈内静脉血栓对静脉造影不敏感，静脉血栓的发生率很可能被低估。由于CVC的静脉血流受阻被认为是导致静脉血栓的重要致病机制，导管型号和静脉直径之间的比值大可能是CVC相关静脉血栓的危险因素。年有关小儿CVC穿刺置管的国际指南建议，导管外径与穿刺静脉直径的比值不应超过0.33。此建议是基于专家的意见，但据我们所知，尚没有临床数据支持此建议。在我们的研究中，有75％的病例在CVC穿刺之前测量了实际静脉直径。在未经校正的分析中，发现CVC/静脉直径比值0.33并非CVC相关静脉血栓的重要危险因素，但由于存在大量的数据丢失（25％），该变量未纳入到多因素分析中。然而，CVC/静脉直径比值0.33是CVC相关静脉血栓出现症状或栓塞的重要危险因素。导管型号的选择是可改变，并且是受临床医生控制的危险因素。选择导管型号以实现CVC/静脉直径比值0.33可能有益，以避免CVC相关静脉血栓形成更大的栓子。先前的指南指出，对儿童静脉血栓研究的主要结果应包括有症状和无症状的静脉血栓。然而，尽管无症状静脉血栓可以引起显著的临床并发症，但与形成较大血栓的有症状静脉血栓相比，出现并发症的可能性很小。最近的数据表明，即使没有给予抗凝治疗，儿童无症状CVC相关静脉血栓发生并发症的总体风险也很低。支持这一点的是，PICU患者中，有症状的CVC相关静脉血栓患者较少使用呼吸机，ICU住院天数更少；但在相同情况下，无症状的CVC相关静脉血栓患者与这些急性并发症无关。尽管如此，即使较大的CVC相关静脉血栓甚至栓塞，并非总是出现临床症状；甚至静脉栓塞仅表现为轻微症状或无症状。在我们的研究中，4例患者无症状但有栓塞性静脉血栓。儿童的侧支似乎建立很快，而幼儿则无法表达症状。为了明确血栓块较大的患者发生并发症的风险是否增加，我们将SO静脉血栓（血栓块较大的体征）和ANO静脉血栓（血栓块较小）的患者进行了比较。如果将CVC置于股静脉且CVC/静脉直径比值0.33，则发生有症状静脉血栓或栓塞的风险显著升高。重要的是，这两个风险因素都是可改变的，并且在临床医生的控制下。同样，与ANO静脉血栓患者相比，SO静脉血栓患者更年幼，接受PICU治疗更常见。然而，由于样本量有限，哪些风险因素对静脉血栓形成较大栓塞至关重要，因此应谨慎得出结论。SO静脉血栓患者接受抗凝治疗的可能性更大，表明此类患者的主治医生认为这些血栓事件具有重要的临床意义。实际上，在ANO组中，只有30.6％的患者罹患严重静脉血栓，以致需要行抗凝治疗。与SO组相比，ANO组的随访时间也明显缩短，并且ANO组中8例患者根本不需要进行任何随访。与ANO组相比，SO组的PICU滞留和住院时间更长。有必要进行进一步的研究以阐明SO组静脉血栓的发生是否会导致住院时间的延长，或者这一发现是否是由于SO组患者病情更加严重或持续时间更长的结果。据我们所知，这是最大样本的前瞻性研究，调查了与儿童非隧道式CVC相关静脉血栓的发生率和危险因素。这项研究的另一项优势在于75％的患者在穿刺前测量了静脉直径，从而使我们能够提供有关CVC/静脉比值与静脉血栓风险之间关系的数据。此外，我们调查了一般的儿科人群，从而使该结果对于并非主要针对特定患者群体的医生更为有效。超声由具有丰富技术经验、训练有素的人员执行，且图像由两名独立的工作人员进行审查。本研究有一定的局限性需要考虑。数据来自单个机构的一般儿科人群，我们的结果可能不适用于其他中心，患者群体或导管类型。该研究是观察性的，并且没有以随机方式比较CVC相关静脉血栓的危险因素。因此，我们的结果不应用于建议改变临床实践，例如选择穿刺部位，而是作为假设为临床随机试验的设计和功效计算生成背景数据。此外，对于较大的样本，可在研究的变量中确定更多的独立预测变量。对于静脉血栓的诊断，我们使用了超声（一种易于使用的无创技术）。该技术的局限性在于对难以评估压缩性的静脉内血栓的敏感性较低。静脉造影或CT静脉造影是对中央型静脉血栓更为敏感的技术，但有创加上大量的放射线暴露，以及费用使其不太适用于筛选目的。此外，静脉造影对颈静脉静脉血栓的敏感性较低。

结论

在一般的儿科人群中，经皮非隧道式CVC中有30％可发生CVC相关静脉血栓。CVC相关静脉血栓的总体风险与多腔CVC，男性和CVC放置于颈内静脉独立相关。然而，大多数静脉血栓较小，无症状且无栓塞。导致出现临床症状或血管栓塞的较大静脉血栓形成的相关因素包括：CVC放置于股静脉，CVC/静脉直径比值0.33，年幼和滞留于PICU。有必要进行进一步的随机对照研究，以研究穿刺置管部位的影响，以及与较小的无症状静脉血栓相比，静脉血栓形成较大的栓子对血流和血管通畅影响的相对重要性。

编译：吴赤黄悦

编译自：?sa?stlund1,UrbanFl?ring1,?keNorberg,etal.BrJAnaesth.Sep;(3):-.doi:10.1/j.bja..04..EpubJun6.

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